Geförderte Projekte
Laufzeit: 01.03.2018 – 28.02.2019
Dendritische Zellen (DCs) spielen eine wichtige Rolle in der Steuerung von Immunantworten und sind daher ein geeignetes Ziel für immuntherapeutische Ansätze. Interessanterweise konnte dabei im murinen System gezeigt werden, dass verschiedene DC-Subpopulationen bestimmte T-Zellantworten induzieren: konventionelle DCs (cDC) Typ 2 sind darauf spezialisiert, Th2 CD4+ T-Zellantworten hervorzurufen, während cDC1 eher Th1 CD4+ T-Zellantworten induzieren und zusätzlich aufgenommene Antigene an CD8+ zytotoxische T-Zellen kreuzpräsentieren können. Neueste Studien weisen darüber hinaus darauf hin, dass Kreuzpräsentation eine spezifische Funktion der XCR1+ cDC1 ist. Auch im Menschen können durch Oberflächenmarker in lymphoiden und nicht-lymphoiden Geweben verschiedene DC-Subpopulationen unterschieden werden, die transkriptionelle Homologien zu murinen DC-Subpopulationen aufweisen. Die Funktion primärer humaner DC-Subpopulationen ist jedoch bislang nur ungenügend untersucht. Da zytotoxische T-Zellantworten besonders wichtig für die Tumorbekämpfung sind, ist es notwendig zu verstehen, über welche DC-Subpopulation zytotoxische CD8+ T-Zellantworten ausgelöst werden. In Vorarbeiten konnte ich zeigen, dass XCR1 spezifisch auf einer Subpopulation der humanen CD141+ DCs exprimiert ist und diese signifikant mehr Zytokine sekretieren, die wichtig für T-Zellantworten sind. Daher soll in diesem Antrag untersucht werden, ob XCR1 auch auf humanen DCs ein Marker für kreuzpräsentierende DCs ist und ob XCR1+ CD141+ DCs durch eine verstärkte Sekretion von Zytokinen naive CD4+ T-Zellen präferentiell in Th1 Zellen polarisieren können. Durch diese Eigenschaften wären XCR1+ CD141+ DCs ein prädestiniertes Ziel für immuntherapeutische Ansätze, insbesondere zur Tumorbekämpfung.
Laufzeit: 01.06.2018-30.04.2019
Der Antrag befasst sich mit dem Ziel, eine präzise morphologische Analyse der Pathologie des enterischen Nervensystems (ENS) in der MP4-induzierten experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) als Mausmodell der Multiplen Sklerose (MS) zu liefern. Dabei werden als Hauptziele die Untersuchung der Pathologie des Plexus submucosus in der MP4-induzierten EAE und die Identifizierung der Zielantigene im ENS in der MP4-induzierten EAE verfolgt.
Metastasierung ist die Haupttodesursache bei Krebs. ZEB1 spielt dabei eine wichtige Rolle, da es sowohl die Zellbeweglichkeit als auch Stammzelleigenschaften und Zellüberleben fördert. Als Transkriptionsfaktor ist ZEB1 im Kern lokalisiert. Jedoch finden wir in verschiedenen Krebsarten auch eine zytosolische Form von ZEB1 und das Auftreten dieser Form korreliert mit einer besseren Prognose. Daher untersuchen wir die Rolle dieser zytosolischen Form in der Entstehung von Krebs und Metastasierung.
Laufzeit: 01.05.2018-30.04.2019
Der breiten klinischen Anwendung von bioartifiziellen Knochenersatzgeweben steht eine insuffiziente Integration des Konstrukts in das Gefäßnetz des Empfängerorganismus gegenüber. Die Vernetzung des implantierten Konstrukts mit einem suffizienten Kapillarnetzwerk ist jedoch Grundvoraussetzung für das Überleben der transplantierten Zellen. Eine elegante Strategie zur Lösung dieses Problems besteht in der Generierung einer axialen Vaskularisierung mit einer arterio-venösen Gefäßschleife (AV Loop). Nicht nur die Verbesserung der Vaskularisation, sondern auch die Wahl der transplantierten Zellen und die verwendete Trägermatrix stellen entscheidende Parameter bei der Generierung von bioartifiziellen Ersatzgeweben dar.
Ziel der geplanten Studie ist die Etablierung einer Zell-beladenen Hydrogelmatrix. Dabei sollen osteogen differenzierte adipogene Stammzellen (ADSCs) und humane Umbilikalvenenendothelzellen (HUVECs) verwendet werden. Die Matrix soll durch eine arteriovenöse Gefäßschlaufe (AV Loop) intrinsisch (=ausgehend von der Gefäßschleife) vaskularisiert werden.
Durch die Verwendung von ADSCs und HUVECs sollen sowohl die Vaskularisation der Hydrogelmatrix als auch die Bildung von Knochengewebe gefördert werden. Die Knochenneubildung soll durch die zusätzliche Gabe des Knochenwachstumsfaktors BMP-2 stimuliert werden.
Die in diesem Versuchsvorhaben gewonnenen Erkenntnisse sollen zur Etablierung eines idealen Organoids zur Rekonstruktion großvolumiger Knochendefekte dienen.
In Zukunft soll die Weiterentwicklung dieses Modells, nach Übertragung auf den Menschen, eine Reduktion der Hebemorbidität der autologen Gewebsverpflanzung und somit eine Verbesserung der Lebensqualität der betroffenen Patienten ermöglichen.
Laufzeit: 01.06.2018-31.05.2019
Laufzeit: 01.11.2018-31.10.2019
Das Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle des co-stimulatorischen Moleküls Btn2a2 in der Entwicklung und / oder Pathologie von RA zu analysieren und die Grundlagen für zukünftige Forschungen zu legen, um die zugrunde liegenden Mechanismen der Wirkung von Btn2a2 während der Auflösung von Entzündungen zu entschlüsseln.
Laufzeit: 01.08.2018-31.07.2019
Exosome sind 30-150nm große Zellvesikel, die von praktisch jeder Zelle gebildet und zellspezifisch in alle Körperflüssigkeiten sezerniert werden.Aus diesem Grund stellen exosomale Proteine eine innovative Möglichkeit für nicht-invasive Biomarkeranalysen dar.In eigenen Vorarbeiten konnte Pappalysin-A als potentieller Biomarker für die chronische Rhinosinusitis mit Polyposis nasi identifiziert werden.Ziel des Projekts ist eine ausführliche Analyse von PAPP-A und dessen Bestätigung als Biomarker.
Laufzeit: 15.11.2018 – 14.11.2019
Ziel der Arbeit ist Erkenntnisse darüber zu gewinnen, inwieweit magnetresonanzbasierte quantitative Suszeptibilitätskartierungen (QSM) geeignet sind, um De- und Remyelinisierungsprozesse darzustellen. QSM ist ein recht neuer Ansatz zur Messung der magnetischen Suszeptibilität von Gewebe, die vorhandenes Myelin wiederspiegelt. Cuprizone ist ein Kupferchelat, welches Demyelinisierungsprozesse induziert.
Laufzeit: 01.07.2018 – 30.06.2019
Die Mikroumgebung ist kritisch für das Tumorwachstum und reguliert sowohl die Angiogenese als auch die Antitumor-Immunantwort. Wir haben zuvor gezeigt, dass IFN-gamma, ein Mediator der Anti-Tumor-Immunantwort, auch das Gefäßsystem beeinflussen kann, indem es in vitro und in vivo die Angiogenese hemmt und die Gefäßpermeabilität induziert. Hier wird den Einfluss der vaskulären Effekte von IFN-gamma auf die Tumorentwicklung mittels eines chemisch induzierten Kolonkarzinom-Mausmodells untersucht.
Laufzeit: 01.10.2018 – 30.09.2019
Coffin-Siris Syndrom (CSS) ist eine Neuroentwicklungserkrankung mit zentralen Merkmalen wie mentaler Retardierung und Mikrozephalie. Mutationen des Transkriptionsfaktor SOX11 wurden als eine genetische Ursache von CSS beschrieben. Um die pathophysiologischen Konsequenzen der SOX11 Haploinsuffizienz während der humanen Kortexentwicklung besser verstehen zu können, soll in diesem Forschungsantrag ein SOX11+/- zerebrales Organoidmodell generiert und analysiert werden.
Laufzeit: 01.11.2018 – 31.10.2019
Ein Problem der adoptiven T-Zell-Therapie ist die mögliche Umgehung der T-Zellerkennung durch Tumorzellen. Die Expression von zwei zusätzlichen tumor-spezifischen Rezeptoren in der gleichen T-Zelle durch die Kombination eines stabilen DNA- und transienten RNA-Rezeptortransfers würde den Druck auf den Tumor erhöhen. Der transiente Rezeptor könnte dabei einen „Boost“-Effekt durch zusätzliche direkte Tumorlyse und T-Zell-Proliferation bewirken und so zu einer effektiveren Tumorbekämpfung führen.
Laufzeit: 01.01.2019 – 31.12.2019
Ziel dieses Projekts ist die Implementierung und Evaluierung einer Messtechnik mit ultra-kurzen Echozeiten (UTE), die eine nicht-invasive Myelin-Bildgebung für klinische und präklinische Forschung bei 7 Tesla ermöglicht. Bildartefakte – die gewöhnlich bei der UTE Bildgebung auftreten – werden analysiert und korrigiert. Die neu implementierte UTE Technik wird in zwei Machbarkeitsstudien – bei einem Multiple-Sklerose Maus-Modell und bei Multiple Sklerose Patienten – angewendet.
Laufzeit: 16.12.2018 – 16.06.2019
Ziel des hier vorgeschlagenen Projektes ist die Identifikation der kortikalen Repräsentation eines Zwicker-Ton Perzepts als Modell für Tinnitus. Hierfür sollen in Kooperation mit PD Dr. Stefan Rampp MEG und simultane EEG-Messungen an 15 Probanden durchgeführt werden, wobei die Unterschiede in der kortikalen Repräsentationen von Zwicker-Ton Perzepten im Vergleich zu Reintonperzepten und Spontanaktivität verglichen werden sollen. Hierfür wird ein Paradigma vorgeschlagen, dass einen direkten Vergleich der neuronalen Aktivitätsmuster als Antwort auf die verschiedenen Stimuli zulässt. Diese Daten werden mit neuartigen Analysemethoden ausgewertet, die in unserem Labor entwickelt wurden und es uns erlauben, ein Maß für die Ähnlichkeit von Zwicker-Ton Perzepten im Vergleich zu Reintonperzepten zu berechnet. Diese Analysen lassen neue Erkenntnisse zur neuronalen Repräsentation und Entstehung von Zwicker-Ton und damit auch Tinnitusperzepten zu. Des Weiteren, könnten die Ergebnisse helfen ein in diesem Labor entwickeltes Modell zur Tinnitusentstehung zu verifizieren bzw falsifizieren: Da wir die Ursache von akutem Tinnitus nach unserem Modell im dorsalen cochleären Nukleus erwarten, gehen wir davon aus, dass sich die neuronale Repräsentationen von Zwicker-Ton Perzepten sowie Reintonperzepten nicht unterscheiden. Diese Hypothese soll in dem vorgeschlagenen Projekt überprüft werden.
Laufzeit: 15.07-2018-14.07.2019
Abnorme Knochenneubildung bei SpA- und Gichtpatienten sind häufig, es gibt dazu jedoch nur wenige geeignete Tiermodelle. Konventionelle Methoden benötigen eine hohe Tierzahl bzw. können nur ungenügend zwischen entzündlicher ödematöser Schwellung und/oder Knochendickenzuwachs unterscheiden. Es ist das Ziel dieses Antrag, ein Mausmodell der gichtigen Enthesitis mittels nicht-invasiver Kombination aus MRI und PET/CT in vivo zu etablieren, bei dem lebende Tiere longitudinal untersucht werden können.
Laufzeit: noch nicht begonnen
YB-1 wird in Chondrozyten der späten Embryonalentwicklung und im postnatalen Knorpel exprimiert. Dies weist auf eine wichtige Rolle in der Chondrogenese hin. YB-1-verknüpfte Signalwege jedoch noch weitgehend unerforscht. Das aktuelle Projekt soll diese Signalwege entschlüsseln. Der Schwerpunkt liegt hierbei Upstream auf MIA-abhängigem Signaling. Downstream werden Gene untersucht, die an Knorpelhypertrophie und Dedifferenzierung beteiligt sind.
Laufzeit: 16.01.2019 – 15.01.2020
Im Kolorektalkarzinom (KRK) wird der Transkriptionsfaktor ZEB1 in Tumorzellen und Tumor-assoziierten Makrophagen hochreguliert. Da nur seine tumorigene Rolle in Tumorzellen bekannt ist, nutzen wir myeloid-spezifische ZEB1 Knockoutmäuse. Unsere Vordaten zeigen, dass ZEB1 an Makrophagenpolarisierung, Darmenzündung, und KRK-Wachstum beteiligt ist. Hier wollen wir neue Funktionen von ZEB1 in der Immunhomöostase, Makrophagenplastizität, Immunmodulation im KRK und Kolitis-assoziiertem KRK untersuchen.
Laufzeit: noch nicht begonnen
Wir haben kürzlich de novo Mutationen in der E3-Ubiquitinligase-Untereinheit FBXO11 als ursächlich für eine variable Entwicklungsstörung (NDD) identifiziert. Ziel des Antrages ist es die Rolle von FBXO11 in NDDs genauer zu charakterisieren. An Drosophila melanogaster sollen Untersuchungen der Synapsenstruktur sowie Verhaltenstests durchgeführt werden. Zusätzlich sollen Effekte von Patientenmutationen in Zellkultur-basierten Versuchen getestet und Zielproteine mittels AP-MS identifiziert werden.
Laufzeit: noch nicht begonnen
Meinungen von Ärzten zu kontinuierlicher Sedierung bis zum Tod sollen international erhoben werden. Das deutsche Teilprojekt hat zum Ziel, einen umfassenden Überblick über Meinungen von Ärzten in Deutschland mittels Online-Survey zu erhalten und mit ihrem beruflichem Hintergrund und den praxisbezogenen Erfahrungen in Zusammenhang zu bringen. Der Vergleich interkultureller Hintergründe soll zu einer international verbindlichen Definition und einheitlicheren Behandlungspraxis beitragen.
Laufzeit: noch nicht begonnen
Prognoseerstellung nach Intrazerebraler Blutung ist verfälscht durch selbsterfüllenden Prophezeiungen. 1) Wir validieren den max-ICH Score in der i) monozentrischen Studie des Massachusetts General Hospital (Harvard), ii) monozentrischen UKER Studie, iii) multizentrischen RETRACE Studie. 2) Die prospektive, multizentrische Studie mit randomisiert-kontrollierter Prognose-Score-Anwendung analysiert ärztliche prognostische Variabilität & Akkuranz, Prognose-Zeitfenster, erweitere Outcomeparameter.
Laufzeit: 01.04.2019-31.03.2019
In Vorarbeiten konnte eine prognostische Relevanz bestimmter molekularer Marker beim Blasenkarzinom im Stadium T1 gezeigt werden, welche die Risiko – und Therapieeinschätzung für oder gegen eine Frühzystektomie optimieren könnte. Eine Validierung blieb bisher jedoch aus.
Ziel dieses Projekts ist die Validierung der Assoziation der mRNA Expression dieser molekularen Marker mit klinischen und Überlebensdaten an einem neuen Kollektiv aus Urothelkarzinomen im Stadium T1.
Laufzeit: noch nicht begonnen
Um den Einfluss der frühen Phase der Autoimmunität der Rheumatoiden Arthritis (RA) auf die Gelenkstruktur besser zu verstehen, sind longitudinale Beobachtungen von Prä-RA-Patienten notwendig. Mit Hilfe einer hochauflösenden CT wird untersucht, wie sich Dichte und Struktur des Knochens sowie Biomechanik der Prä-RA-Patienten im Laufe der Zeit entwickeln, welchen Einfluss unterschiedliche Biomarker-Profile haben und welche Knocheneigenschaften Patienten, die eine klinische RA entwickeln, haben.
Laufzeit: noch nicht begonnen
Mitochondrienfunktion ist essentiell für die Erhaltung der adulte neuralen Stamm/Vorläuferzellen. Ich konnte zeigen, dass Verlust der FoxO Proteine zu vermehrter Proliferation und Depletion dieses Zellreservoirs sowie verminderter Aktivität des Autophagie-Signalweges führt. Auch mitochondriale Dysfunktion wurde beobachtet. Ich werde Mitochondrien als potentielles Ziel des FoxO-abhängigen autophagischen Abbaus untersuchen, um Mitophagie mit FoxOs im adulten neuralen Stammzellerhalt zu verbinden.
Laufzeit: noch nicht begonnen
Der Mensch kann sein Herz nicht regenerieren. Ein Herzinfarkt führt z.B. zu Kardiomyozytenverlust durch Hypoxie und mechanische Veränderungen. Ziel ist es daher, das Reparaturpotenzial von polyploiden Kardiomyozyten, der Mehrheit im Herzen eines Erwachsenen, zu bestimmen. Wir schlagen vor zu klären, ob polyploide Kardiomyozyten proliferieren können bzw. ob sich diploide und polyploide Kardiomyozyten in Bezug auf Stressresistenz, Zellgröße und mechanische Eigenschaften unterscheiden.
Laufzeit: noch nicht begonnen
Die Gesichtshaut ist am häufigsten von nicht melanotischem Hautkrebs (NMSC) betroffen. Das immunologische Profil dieser Tumoren ist jedoch wenig verstanden. Das ELAN Projekt strebt eine immunhistologische Aufarbeitung dieses Problems an und soll die Grundlage für die Entwicklung eines Immunoscores als prognostisch-therapeutische Ergänzung zur etablierten TNM-Klassifikation ermöglichen.
Laufzeit: noch nicht begonnen
Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebsart bei Frauen. Es wird vermutet, dass vom Fettgewebe sezerniertes Autotaxin (ATX) Mammakarzinomzellen anregt und die Sekretion von Entzündungsmediatoren fördert, was in einem Teufelskreis wiederum die ATX-Sekretion des Fettgewebes stimuliert. Strahlentherapie könnte zu einer Verstärkung dieses Effekts führen. Ziel der Studie ist es, die Bedeutung der ATX/LPA-Achse im Hinblick auf unterschiedliche Brustkrebs-Subtypen und die Bestrahlung zu untersuchen.
Laufzeit: noch nicht begonnen
Keimzentren wurden als hypoxische Regionen beschrieben, was in unmittelbarem Zusammenhang mit dem Klassenwechsel von B Zellen steht. Im vorgeschlagenen Projekt werden wir den molekularen Mechanismus zwischen HIF-1a abhängiger Glykolyse und epigenetischer Modifikation des IgA „Switch“ Locus darstellen. Ziel ist es den Zusammenhang zwischen HIF-1a abhängiger Alteration des Glykolyse Stoffwechsels und des IgA Klassenwechsels während mikrobieller Infektion zu identifizieren.
Laufzeit: noch nicht begonnen
In diesem Projekt wird die Modulation des IL-6 Signalweges in Herpes Simplex Virus Typ-1 (HSV-1)-infizierten reifen dendritischen Zellen (DZ) untersucht. Hierbei steht der molekulare Mechanismus der reduzierten IL-6R?-, gp130- und STAT3-Expression direkt-infizierter versus uninfizierter bystander DZ im Mittelpunkt. Darüber hinaus soll ermittelt werden, inwieweit nichtinfektiöse L-Partikel, die von HSV-1-infizierten Zellen entlassen werden, für diese Modulationen verantwortlich/ausreichend sind.